元和九年（814年）九月，彰义（淮西）节度使吴少阳死，其子吴元济匿丧不报，自掌兵权。朝廷遣使吊祭，拒而不纳，继而举兵叛乱，威胁东都。元和十年（815年）正月，唐宪宗决定对淮西用兵。淮西节度使驻于蔡州汝阳（今河南汝南），地处中原，战略地位重要。自李希烈以来，一直保持半独立状态。唐宪宗对其用兵，正是改变这种状态的决心表现。

元和十年（815年）五月，因讨伐淮西叛藩吴元济的诸军进展缓慢，裴度奉诏赴蔡州行营宣慰，了解军情，向诸将传达朝廷旨意。回朝后，他向宪宗分析形势，其意见多与宪宗的看法相同。宪宗于是命其兼任刑部侍郎，以表宠眷。裴度还非常看好忠武军节度使李光颜。不久后，李光颜大破淮西军于陈州溵水县西南的时曲。消息传来，宪宗更是叹服裴度的知人善用。同年六月，成德节度使王承宗、平卢节度使李师道都派刺客刺杀宰相武元衡，同时指使他们刺杀裴度。裴度跌进路边的沟中，刺客以为他已死，这才罢手离去。此事震动朝野，事隔三日，宪宗下诏委任裴度为门下侍郎、同中书门下平章事，成为宰相。裴度为人刚强正直，且能言善辩，能以情动人。自出使魏博返朝，颇受宪宗看重。再从蔡州劳军回京，宪宗更加听从他的意见。自武元衡遇害后，宪宗便将朝廷的重大谋划决策之事托付给裴度。起初，武元衡遇害，某些献计者奏请罢免裴度的官职，以安抚王承宗、李师道之心，宪宗大怒说：“如果罢免裴度，这就是让奸计得逞，朝廷纲纪如何整顿？朕任用裴度一人，足以击败这两个乱臣贼子。”裴度也以平叛为己任。当时，长安城内民心不稳，朝野一片惊恐。待到委任裴度为相的制诰下达，人心方才安定。从此，朝廷不断收到有关讨贼的计策，调兵遣将愈益紧急。元和十二年六月，蔡州行营的唐邓随节度使高霞寓自萧陂进至文城栅，遇伏而败，仅以身免。在此之前，宪宗询问群臣讨伐吴元济是否妥当。朝臣多认为还是罢兵赦罪为上策；翰林学士钱徽、萧俛等纷纷对策延英殿，想借此劝阻宪宗罢兵。惟有裴度声称吴元济不可赦免。及至高霞寓兵败，宰相们以为宪宗必定厌倦用兵，想以停止征讨应答。众宰辅在延英殿刚要启奏，宪宗说：“一胜一负，是兵家的常态。若是王师就不该失败，那么自古以来朝廷用兵还有何难？屡屡无所不能，就不应留有这号凶贼。今天只论此次用兵该与不该，以及朝廷决断处置是否妥当，众卿只须在关键问题上做出处理。将帅有不合适的，撤去，毋须迟疑；兵力不足的，迅速给予接应。怎么能够因一个将领的失利，就阻止既定的大计？”于是宰臣不敢再言罢兵，裴度平淮之计得以推行。

从元和九年（813年）至元和十二年（817年），李光颜、乌重胤等平叛诸将屡奏捷报。但唐军征讨淮西四年，朝廷难以支付粮饷。而将彼此观望，轻忽剿寇，收获甚微，宪宗也以此为忧。宰相李逢吉、王涯等人以劳损军力、耗费财赋为由，劝阻宪宗罢兵。裴度在旁缄默不语，宪宗向他征询意见，裴度回答：“臣请求亲自督战。”次日，在延英殿重议此事。待李逢吉等出殿后，宪宗单独留下裴度，对他说：“卿确能替朕出巡吗？”裴度匍伏流泪说：“臣与此贼誓不两全！”宪宗也为之动容。裴度又进言说：“臣日前看到吴元济的乞降表，料想这个逆贼，处境实已窘迫，只是我军诸将持见不一，未能进逼，所以未降罢了。如果臣亲赴行营，那么诸将各都想要立功来巩固圣上的恩宠，剿灭此贼是必定无疑的了！”宪宗表示同意。七月二十九日，裴度以门下侍郎、同中书门下平章事、蔡州刺史之职，任彰义军节度使及申、光、蔡州观察使，兼任淮西宣慰招讨处置使。他为照顾淮西行营都统、宣武军节度使韩弘的情绪，不愿加“招讨”之名，请求只称“宣慰处置使”；又因此行既兼招抚，请求将“剪除”改为“革心”。同时，韩弘已是都统，请求将“改弦更张”改为“暂停枢衡”，将“烦劳宰相”改为“授以成谋”。宪宗对他的提议一一予以采纳。裴度又委任刑部侍郎马总为宣慰副使，太子右庶子韩愈为行军司马，司勋员外郎李正封、都官员外郎冯宿、礼部员外郎李宗闵等人任判官及书记等职，这些奏请也都获准。八月初三日，裴度前往淮西，宪宗诏令神策军派三百名骑士随从护卫，并亲至通化门慰问勉励。裴度名义上虽是宣抚使，实际上行使元帅职权，仍以郾城为官署所在地。裴度出行前，担心翰林学士令狐楚与李逢吉将趁自己不在朝期间，联合内廷与外朝势力阻挠战事，便请求在制书上改动了几个字，之后借口令孤楚起草制书时言辞失当，使其被免为中书舍人。等到裴度抵达前线后，宪宗也将李逢吉罢相，外调为剑南东川节度使。